Screening e diagnosi del diabete gestazionale

Durante la gravidanza la diagnosi di diabete porta alla luce un importante fattore di rischio per complicazioni a carico della madre e del bambino, ma una precoce normalizzazione della glicemia ottenuta con opportune terapie consente, per fortuna, di riportare il livello di rischio in confini simili a quelli misurabili nelle gestanti senza diabete. Dosando la glicemia, abbiamo bisogno di parametri precisi per stabilire dove comincia questo rischio: a tal proposito, dati abbastanza inconfutabili provenienti dalla ricerca clinica hanno imposto da alcuni anni una modifica ai criteri di diagnosi del diabete in gravidanza, rendendoli più “severi”.

Questo giro di vite, foriero di un inevitabile aumento nel numero delle diagnosi, si è reso necessario dopo che è stata chiarita una relazione lineare tra i valori glicemici e le complicanze materno-fetali in gravidanza, apparsa particolarmente evidente nello studio multicentrico HAPO (Hyperglycaemia and Adverse Pregnancy Outcome study). Due sono state le osservazioni centrali emerse in questa vasta ricerca: in primo luogo, un rilievo di entità sorprendente di più bassi livelli di glicemia in donne gravide sane, che ha portato a una flessione notevole dei parametri di riferimento; in secondo luogo, una stretta associazione tra glicemia e complicanze, evidente già a partire dai quei livelli glicemici in precedenza considerati normali.

Diabete manifesto e diabete gestazionale

Il primo importante passo nel riesaminare la patologia diabetica in gravidanza è rimuovere un possibile fattore di confusione nel pubblico “non addetto ai lavori”, distinguendo in questo ambito tra due forme di diabete: quello pre-esistente alla gravidanza, scoperto di solito precocemente durante i normali esami di laboratorio del programma ginecologico-ostetrico, definito diabete manifesto (più propriamente diabete manifesto in gravidanza) e una diversa forma di diabete che insorge durante la gravidanza, definito diabete gestazionale, la cui diagnosi si fonda sui nuovi e più stringenti parametri.

Diabete manifesto

All'atto della prima visita prenatale programmata è indicato, tra gli altri esami, un controllo della glicemia a digiuno e dell'emoglobina glicata (HbA1C), per svelare l'eventuale presenza di un diabete già esistente e fino a quel momento misconosciuto. I parametri diagnostici di riferimento sono quelli “classici” utilizzati anche al di fuori della gravidanza: in caso di riscontro di una glicemia a digiuno >=126 mg/dL o di una glicemia random (ottenuta in qualsiasi momento della giornata indipendentemente dai pasti) >=200 mg/dL, o di un valore di emoglobina glicata >=6,5%, si pone diagnosi di diabete manifesto, avviando la gestante alla pianificazione terapeutica del caso.

Siamo in presenza, quindi, di un caso di diabete scoperto accidentalmente durante la gravidanza grazie agli normali esami di screening previsti, di per sé non in relazione fisiopatologica con la gravidanza stessa.

Diabete gestazionale

Un diabete che insorge nel tempo durante la gravidanza è definito diabete gestazionale, una patologia definita classicamente come una intolleranza ai carboidrati di variabile grado e severità, con inizio o primo riscontro durante la gravidanza. Si tratta di un problema frequente, con una prevalenza attuale pari a circa il 15% delle gravidanze e un'incidenza che appare globalmente in aumento. Questa forma di diabete tende a regredire dopo il parto, pur potendo ripresentarsi a distanza di tempo.

Il test fondamentale per svelare un diabete gestazionale, l'OGTT (test orale di tolleranza al glucosio), sarà descritto in dettaglio più avanti. Limitiamoci per il momento a porre l'attenzione al valore di glicemia basale posto come limite in questo test, 92 mg/dL, il cui superamento è sufficiente per la diagnosi. Apparentemente molto restrittivo, il valore è stato ricavato da approfonditi calcoli statistici effettuati a partire da alcune osservazioni lampanti: quasi l'80% delle gravide ha una glicemia a digiuno <89 mg/dL, con una glicemia media parallelamente più bassa rispetto alle donne non gravide. Inoltre, a partire da valori superiori a 92 mg/dL si osserva, salendo progressivamente verso glicemie più elevate, un aumento parallelo del rischio di complicanze materno-fetali, come ha documentato in modo affidabile lo studio HAPO, assegnando al diabete gestazionale i requisiti di una reale entità clinica.


Il diabete in gravidanza, preesistente o meno alla stessa, si accompagna a importanti complicanze, alcune a carico della madre ed evidenti nell'ultima fase della gestazione, altre a carico del neonato, altre ancora che coinvolgono pesantemente entrambi al momento del parto. Un diabete non curato lascia infatti spazio a una maggior frequenza di problemi come: necessità di taglio cesareo, liquido amniotico in eccesso (polidramnios), preclampsia, macrosomia, sindrome da distress respiratorio, iperbilirubinemia, ipoglicemia, ipocalcemia, policitemia, solo per citarne alcuni tra i più importanti messi in evidenza dalla ricerca clinica. Si tratta, per fortuna, di un corteo di complicanze prevenibili da una corretta e non tardiva diagnosi, cui faccia seguito una terapia che riporti i valori di glicemia quanto più vicino possibile a quelli normali.

I meccanismi del diabete gestazionale

La gravidanza normale si accompagna a un rimaneggiamento dell'assetto ormonale e matabolico, finalizzato ad assicurare un flusso stabile di nutrienti per le necessità dello sviluppo fetale. Ne deriva un quadro fisiologico di insulino-resistenza che impone alle cellule materne di rinunciare, per così dire, alla priorità nell'utilizzazione del glucosio nel sangue circolante, lasciandola alle cellule del bambino che sta crescendo in utero. Al pari delle modifiche che intervengono nel metabolismo di altre sostanze come gli aminoacidi e i lipidi, anche per i carboidrati si ha quindi un dirottamento preferenziale verso le necessità dello sviluppo del feto. La riduzione della sensibilità insulinica nell'organismo materno stabilisce un nuovo punto di equilibrio, facendo sì che un certo grado relativo di ipoglicemia a digiuno e di iperglicemia dopo i pasti sia da considerare nei limiti della norma.

I problemi che possono alterare questo delicato equilibrio sono due. Il meccanimo di mantenimento di un lieve stato di insulino-resistenza nella madre potrebbe essere tarato a un livello troppo spinto, generando valori di glicemia che oltrepassano quei limiti in cui iniziano a provocare problemi nel decorso della gravidanza o nel nascituro. Alternativamente, la gravidanza potrebbe smascherare uno stato di intolleranza ai carboidrati già presente in precedenza nella madre, un grado di predisposizione al diabete tipo 2 portato ancor più alla luce dai meccanismi ormonali che intervengono nella gestazione.

Entrambi i meccanismi, considerando le due diverse possibilità, possono spiegare le due evenienze che si verificano in seguito: nella prima, il diabete scompare dopo il parto e non si presenta più nella vita della donna; nella seconda, il diabete non regredisce al termine della gravidanza oppure torna a distanza di anni quando interviene una ulteriore progressione dei meccanismi di insulino-resistenza e di deficit della secrezione insulinica. Un diabete che regredisce dopo il parto può far pensare che nella gravidanza ci sia stata un'esagerazione dei meccanismi fisiologici di insulino-resistenza, con lo sviluppo di un'intolleranza ai carboidrati di grado lieve, mentre un diabete che non scompare al termine della gestazione o che torna a distanza di tempo può far ritenere, a ragion veduta, che la gravidanza abbia solo smascherato una sottostante predisposizione al diabete già presente prima del concepimento. Alternativamente, le due spiegazioni potrebbero trovarsi sulla stessa linea fisiopatologica, rappresentando solo una diversa entità del problema.

Gli effetti molteplici della gravidanza, l'aumento di ormoni placentari, estrogeni, progesterone, rappresentano quindi una condizione diabetogena che quando va a sovrapporsi su un terreno predisponente può sfociare nel diabete gestazionale, considerato in effetti da molti ricercatori un diabete tipo 2 che lo stato gravidico ha fatto uscire dalla sua condizione di latenza.

L'iperglicemia materna propria di un diabete determina un iperafflusso di glucosio alla placenta, che attraversandola e raggiungendo il feto provoca a sua volta un'iperinsulinizzazione fetale, con eccessivo sviluppo o stress dei tessuti insulino-sensibili (adiposo, muscolare, fegato, isole di Langherans) e una crescita fetale accelerata che sfocia nella macrosomia, a sua volta in grado di determinare complicanze nel parto come le distocie. Importante per frequenza è l'evenienza della distocia della spalla, con lesioni del plesso brachiale e della clavicola come conseguenza dell'aumento dei diametri della parte superiore del torace, ma l'aumento del peso fetale può causare molti altri problemi associati con i traumi da parto, sia per la madre sia per il neonato. Altro fenomeno relativo all'eccessiva insulinizzazione fetale è quello dell'ipoglicemia neonatale, possibile dopo il taglio del cordone ombelicale.

Diagnosi del diabete gestazionale

Pur essendo state superate molte differenze del passato, esiste tuttora un certo grado di dibattito tra i vari organi rappresentativi nel campo della diabetologia mondiale a proposito di quando e come cercare il diabete in gravidanza. Molti sostengono che vada indagato sempre e comunque, in tutte le donne dopo il concepimento, sia all'inizio sia in stadi più avanzati di gravidanza, utilizzando gli strumenti di diagnosi preposti. Altri ritengono che gli esami in fasi più avanzate, quando quelli precoci risultino negativi, siano da riservare solo a donne più a rischio di diabete, in base a criteri stabiliti. Si tratta sostanzialmente di un dibattito sull'utilizzo di risorse nei sistemi sanitari, sul modo di trovare il rapporto più favorevole tra costi e benefici di una procedura diagnostica, ma l'obiettivo più importante resta quello di non lasciare nell'ombra un diabete che insorga anche in fasi più tardive della gravidanza.

Ci baseremo in questa sede sulle direttive italiane, gli Standard per la cura del diabete mellito nell'ultima edizione 2016. Le metodiche per la diagnosi di diabete in gravidanza (intendendo con questo sia il diabete manifesto sia il diabete gestazionale) sono la glicemia a digiuno, l'emoblobina glicata e l'OGTT (test orale di tolleranza al glucosio).

Glicemia a digiuno - Emoglobina glicata (HbA1c)

Il primo screening si basa sulla glicemia a digiuno e l'emoblobina glicata ed è indicato per tutte le gestanti in occasione della prima visita, da effettuarsi più precocemente possibile dopo la conferma dello stato gravidico. Questi esami ci permettono di diagnosticare un diabete manifesto, preesistente alla gravidanza.
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Prima visita - SCREENING DEL DIABETE MANIFESTO

DIABETE MANIFESTO	SCREENING PER TUTTE LE DONNE GRAVIDE
glicemia a digiuno >=126 mg/dL (da confermare in un secondo prelievo) glicemia random >=200 mg/dL (da confermare con una glicemia a digiuno >=126 mg/dL) emoblobina glicata HbA1c >=6,5% (da confermare in un secondo prelievo)	In termini di rapporto costo/benefici, è indicato sottoporre tutte le donne in gravidanza, in occasione della prima visita, alla ricerca di un diabete manifesto

Tabella 1 - Criteri diagnostici per diabete manifesto - Glicemia a digiuno, glicemia random, emoblobina glicata.

OGTT (test orale di tolleranza al glucosio)

Il diabete gestazionale insorge di solito nella seconda parte della gravidanza. L'epoca ottimale per l'esame OGTT di screening è alla 24ma-28-ma settimana di gestazione, quando sussistano nella gestante fattori di rischio medio di diabete.

24ma - 28ma settimana di gestazione OGTT (test orale di tolleranza al glucosio)
DIABETE GESTAZIONALE glicemia basale >=92 mg/dL glicemia 1 ora >=180 mg/dL glicemia 2 ora >=153 mg/dL	FATTORI DI RISCHIO MEDIO Almeno 1 fattore di rischio tra i seguenti: familiarità per diabete tipo 2 in parenti di 1° grado pregresso diabete gestazionale macrosomia fetale in precedenti gravidanze sovrappeso e obesità (BMI>=25 kg/m2) età >=35 anni etnie ad elevato rischio (Asia meridionale, Medio Oriente, Caraibi)

Tabella 2 - Criteri diagnostici per diabete gestazionale - OGTT


Tuttavia, se i medici ritengano che, in base a dati anamnestici o parametri corporei o di esami di laboratorio precedenti che indicano un'intolleranza ai carboidrati, sussistano fattori di rischio elevato, è indicato anticipare l'esecuzione dell'esame di screening, effettuando un OGTT precoce, alla 16ma-18-ma settimana, da ripetere alla 24ma-28ma settimana se negativo.

Questa possibilità è offerta per identificare il più precocemente possibile l'esordio del diabete gestazionale allo scopo di intervenire immediatamente con la terapia e normalizzare i livelli glicemici anche in fasi meno avanzate della gravidanza.

16ma - 18ma settimana di gestazione OGTT (test orale di tolleranza al glucosio)
DIABETE GESTAZIONALE glicemia basale >=92 mg/dL glicemia 1 ora >=180 mg/dL glicemia 2 ora >=153 mg/dL	FATTORI DI RISCHIO ELEVATO Almeno 1 fattore di rischio tra i seguenti: obesità (BMI>=30 kg/m2) pregresso diabete gestazionale glicemia a digiuno 100-125 mg/dL all'inizio della gravidanza o in passato

Tabella 3 - Criteri diagnostici per diabete gestazionale - OGTT


Tutte le donne affette da diabete gestazionale dovranno rivalutare la tolleranza glucidica mediante OGTT a distanza di 6 settimane dal parto ed entro 6 mesi. Il successivo controllo prevede la ripetizione di un OGTT ogni 3 anni e, se in questo risultasse un'alterata tolleranza glucidica, di abbreviare l'intervallo a 1 anno.

Prospettive

Le nuove direttive emanate dalle più importanti associazioni diabetologiche hanno stabilito, alcuni anni fa, che l'assicella dei valori di glicemia normale fosse riposizionata a un livello più basso, in accordo a quanto emergeva da importanti studi clinici. Abbassare la soglia del diabete gestazionale, facendola rientrare in nuovi confini glicemici, ha consentito di intervenire anche su gravidanze in precedenza considerate “normali”.

Nell'intento di semplificare la diagnosi del diabete gestazionale, tali organi hanno suggerito di preferire l'adozione di una sola modalità standard di esame, il test orale di tolleranza al glucosio, da eseguire con dose di 75 g, da svolgersi in un tempo singolo, superando il metodo con doppio test (prima lo screening con 50 g di glucosio, poi la diagnosi con 100 g di glucosio) sebbene questo sia ancora consigliato nella pratica clinica in altri paesi come gli Stati Uniti.

In Italia, invece, le nuove linee guida sono state accolte pienamente per ciò che riguarda le modalità del test OGTT e i nuovi e più restrittivi limiti glicemici per definire la diagnosi. Una mediazione tra le posizioni delle diverse associazioni si è resa invece necessaria per ciò che riguarda l'estensione dello screening: mentre le precedenti linee guida suggerivano che tutte le donne gravide dovessero sottoporsi al test OGTT alla 24ma-28ma settimana, le ultime reintroducono i criteri di selezione in base a fattori di rischio. Malgrado qualche perplessità suscitata a livello internazionale, sembra però che questa scelta non vanifichi la capacità dello screening di portare alla luce i case di diabete gestazionale, soprattutto per la scarsa selettività dei fattori considerati: è abbastanza comune, per una donna in gravidanza, rientrare in quel gruppo “a medio rischio” su cui è indicato senza dubbio il test OGTT nella seconda metà della gravidanza, senza contare che in occasione della prima visita il test della glicemia a digiuno e l'emoglobina glicata rappresentano un primo faro puntato verso casi di alterazioni glicemiche sospette e fanno sì che sia possibile anticipare, in casi selezionati, l'esecuzione del test OGTT alla 16ma settimana. La rete diagnostica sembra quindi dotata di maglie sufficientemente strette da non lasciarsi sfuggire facilmente neppure casi di diabete gestazionale più lieve.

Una volta effettuata la diagnosi, è possibile intervenire con varie misure, dalle modifiche in fatto di dieta e alimentazione, opzione più frequente nei casi lievi, fino alla terapia insulinica quando necessario. Grandi studi randomizzati hanno dimostrato senza dubbio che un trattamento efficace del diabete gestazionale riduce l'incidenza delle complicanze materne e fetali, anche nelle forme con lievi alterazioni metaboliche e glicemie di poco superiori alla norma. La terapia, correggendo tali alterazioni metaboliche, rappresenta anche un momento di prevenzione della malattia diabetica nella vita futura di madre. Importante sarebbe sensibilizzare le donne che hanno intenzione di concepire un bambino verso strategie preventive precoci di condizioni come l'obesità e la sedentarietà, le stesse messe in campo contro il diabete tipo 2, agendo alla radice di quei fattori di insulino-resistenza che predispongono alla comparsa del diabete gestazionale.